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改造基因,為了名聲,也為了錢

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改造基因,為了名聲,也為了錢

Sandra Upson2015-07-09 16:25:00

一間實驗室催生了兩家希望能主宰基因編輯界的公司,但是 DNA 改造之戰才剛剛打響。

本文由?Medium 和?Sandra Upson??權《好奇心日報》發布。Sandra Upson 是 Medium 的 Backchannel 頻道執行主編。

2011 年秋季的某一天,詹妮弗·杜德娜(Jennifer Doudna)在美國加州大學伯克利分校她的辦公室里和她的一位研究生聊天。她和這位名叫蕾切爾·哈維茨(Rachel Haurwitz)的學生先前就在一起研究一個似乎有些神秘的課題——細菌是如何避開入侵的病毒的。當時她們已經集中精力研究過一個有趣的細菌蛋白家族,剛開始對未來有了一絲期待。

“我認為這些蛋白將會非常有用。”杜德娜告訴哈維茨。她提議她們倆創辦一家小公司,把這些蛋白賣給研究者。哈維茨欣然接受了這一提議。“她毫不猶豫地說,我們就這么辦吧,”杜德娜回憶道。

他們口中的這種蛋白有一種令人驚異的特性:它們可以在精確的位置穿透 DNA。杜德娜想象了這樣一個世界:所有科學家在處理生物體時,可能都會使用這些蛋白對基因組進行適當的穿刺,從而改變基因組的功能。他們遲早會被用于改變以往用于生成生物燃料的微生物、定制用于測試新藥物的動物模型、改進為我們提供食物的植物……

哈維茨已經慎重考慮過要結束自己的學術生涯,開始在商學院學習。“一直以來我都覺得我想要在這一行干到老,但是不知道怎么的,我壓根兒沒有花足夠的時間來想這件事,”哈維茨說道。領導她那能干的導師實驗室里蹦出來的公司,這個機會相當誘人。

她們并非盲目樂觀。2011 年 10 月,杜德娜和哈維茨成立了 Caribou 生物科學公司(Caribou Biosciences)。第二年夏天,杜德娜和他人合作發表了一篇意義重大的論文,讓這些蛋白一炮而紅,他們的故事一時成為了分子生物學領域的大熱門。

杜德娜和合作者以及學生一起,證明了有一種叫做 cas9 的蛋白可以用于生物工程,它很容易就能穿透某個科學家選取的精確位置的 DNA。如果說基因編輯技術曾經就像是牙科手術,那么可以說幾乎在一夜之間它就搖身一變,成了像擠牙膏一樣容易的事。“很顯然,這會是一種激動人心的技術,但是我不知道它會產生多大的影響,”杜德娜說道。許多其他的實驗室立刻開始詳細探索這項技術。

榮譽開始紛至沓來。2014 年,一個由硅谷精英資助的小組(謝爾蓋·布林和馬克·扎克伯格也是資助人之一)把生命科學領域突破獎頒給了詹妮弗·杜德娜和她的一位合作者——瑞士的艾曼紐·卡彭特(Emmanuelle Charpentier),并且獎勵他們每人三百萬美金。麻省理工學院(MIT)和博德研究所(the Broad Institute)的教授張峰(音)是 cas9 研究領域的另一位重要人物,他贏得了美國國家科學基金會頒發的最高獎項。許多人預言,要不了幾年,諾貝爾獎就可能會頒給這一領域的科學家。

有了這種蛋白,臨床醫生或許就可以修復遺傳缺陷,減緩人們的痛苦。正是這種可能性讓人們興奮不已。但是,現在還沒有哪間大學的實驗室能夠獨自實現這些目標。公司必須介入進來,創造能夠改變人們生活的、真正實用的產品。

Caribou 公司是這一領域出現的第一家新興公司,它開始著手開發工具,想讓基因編輯變得更加簡單。很快,這一領域其他的重要科學家也紛紛創立了公司,但這都是為了醫學(而非金錢)。杜德娜、張峰和幾位美國馬薩諸塞州坎布里奇市(Cambridge, Massachusetts)的科學家開創了愛迪塔斯醫藥公司(Editas Medicine),研究如何使用基因編輯技術治愈人類疾病。在瑞士,CRISPR 治療公司也圍繞著同一目標成立了,而卡彭特正是公司的創立人。2014 年秋天,Caribou 公司聯合創辦了它自己的新興治療公司 Intellia,并且將這家公司交給了一位風險資本家掌管。

這些新公司都在全力使用 cas9 基因編輯技術改善人類的生活。然而,新興企業最迫切需要擔心的問題并非那些長遠的東西。在這次 DNA 修改革命達到高潮之前,他們必須先一勞永逸地解決“誰才是這項技術的合法擁有者”這一問題。

張峰已經率先在 cas9 基因編輯領域拿到了幾項重要而且涵蓋面較廣的專利技術。但是杜德娜和卡彭特早在張峰之前就已經遞交了相似領域的專利申請書。4 月,美國加利福尼亞大學董事會董事遞交了一份文件,請求美國專利商標局(United States Patent and Trademark Office,USPTO)重新考慮張峰的專利權。美國專利商標局不太可能很快對此做出裁決。

專利權的不確定性并沒能阻擋風險資本家和制藥公司爭先恐后與競爭激烈的新興基因編輯公司簽訂合約。“這是一場淘金熱,是一場海嘯。這樣的情況非常少見,”魯道夫·巴郎格(Rodolphe Barrangou)說道,“你看,一些世界上最聰明的投資者正把成千上百萬資金投入到幾乎空無一物的公司——這些公司只有著名的科學家和創立人,但是卻沒有有形資產,沒有上市的產品,有些公司甚至都沒有 CEO。他們把成千上百萬美元投入了一項事業、一個論點、一個未來可能會獲利的希望。” 巴郎格是最先破解這種細菌防御機制的科學家之一,他聯合創辦了 Intellia 公司,還是 Caribou 公司顧問委員會的成員之一。

由于知識產權問題還沒解決,投資者這樣的行為甚至可以說更像是一種賭博。但是有許多人對此信心十足,比如哈維茨就是如此。“我們相信在這一領域我們擁有很強的實力,而且我們的伙伴也愿意打這個賭,”她說道。不過即使如此,專利糾紛也依然會是一個討人厭的干擾。

熱心于生物科技的人把科學界的這一刻稱作“基因編輯的民主化”,因為幾乎每一位充滿好奇心的生物學家都可以使用 cas9,涉足這一領域。通過 Caribou 公司,杜德娜和哈維茨正在進一步研發這種基因編輯技術,讓它變得更加成熟可靠,她們已經開始著手將承諾變成現實。然而,她們沒有把自己的全部精力都花在引領開辟這一遺傳學領域的復興上。相反,她們正艱難地做著與民主化相反的事:在權勢巨大的美國專利商標局面前爭奪專利權。這是為了平衡生命,也是為了平衡財富。

一開始,這當然只是做科學研究的生物學家的工作,他們刺激細菌,觀察會發生什么。他們不知道這么做會讓 DNA 修改蓬勃發展起來。

杜德娜和她的合作者正在研究一種自我防衛機制,這種機制會在病毒首次攻擊細菌后開始生效。如果細菌能夠抵擋病毒的侵襲,它的細胞就會取走它對手的一樣東西作為戰利品。它會奪走那種病毒的一段 DNA,將它放入細菌自身基因組的一個特殊組別中。細菌的這個病毒參考庫就是由被我們稱為 CRISPR 的特殊基因序列標注區分的。

如果以后同種病毒再次入侵,那么被入侵的細胞就可以進行快速防御了。而這一細菌柔道正是以杜德娜正在研究的 cas9 蛋白為中心的。它會帶著和參考庫中病毒 DNA 一致的 RNA 序列巡視細胞。這些 RNA 就像是 cas9 的向導,幫助它認出夙敵、破壞夙敵的基因組并廢了它。(在細菌中,這種防御機制還包含更多的步驟,因此要想在實驗室操縱這一過程比較困難。)

許多生物學家都想知道,這種蛋白穿刺基因組的能力是否可以用于改變 DNA,是否可以修復人類身體中存在的基因問題,又或者它是否能夠培育出更好的生物燃料。進化催生了一個繁瑣的系統,但是杜德娜和她的團隊發現了一個更加簡單的探索方法。2012 年夏天,他們發表了一篇論文,就像論文中所說的, cas9 和它的 RNA 伙伴可以很容易地進行定制,它們可以找到基因組中任何一個位置。這就讓人們所希望的添加、減少或者修復 DNA 序列成為了可能。六個月里,許多實驗室都開始展示 cas9 能如何改變任何生物的生物結構——而不僅僅只是細菌而已。科學家推斷,cas9 能夠用于治愈 HIV、囊腫性纖維化、免疫失調、亨廷頓舞蹈癥等許多疾病。

突然之間,這一切都變得瘋狂了起來。現在分子生物學家喜歡說,他們可以像軟件工程師修改代碼一樣簡單地修改 DNA 了,因為相關領域研究的時間被大大縮短了:本來需要拖上好幾個月的環節,現在短短幾個禮拜就能完成。“那么多人現在都有能力改變基因組——現在任何分子生物學家都能做到這點,”伊納爾·拉茲維(Enal Razvi)說道,她是 Select 生物科學公司(Select Biosciences)的一名生物技術分析人員。

大筆資金開始無可避免地流入這一領域。在本月《病毒學時論》(Current Opinion in Virology)上刊登的一篇文章中,作者預計,自 2013 年年初起,將 cas9 用于基因治療相關領域的公司已經募集了超過 6 億美元。幾大制藥公司都參與了這場游戲,但是目前在簇擁在這些頂尖科學家周圍的新興公司中,最大的贏家還是 CRISPR 治療公司。4 月 29 日,該公司宣稱已經額外募集到 6400 萬美元(募集總額達到了 8900 萬美元)。而愛迪塔斯醫藥公司則在首輪融資中獲得了 4300 萬美元。至于這一領域較早成立的 Intellia 公司和 Caribou 公司,它們所募集的資金來源則更加復雜。

杜德娜坐在美國加州大學伯克利分校那灑滿陽光的辦公室中,回想著從她的工作中誕生出來的這個小小王朝。從某些標準來看,這位穿著利落、身材苗條的科學家所創立的兩家公司目前正處于劣勢。杜德娜名下并沒有關鍵的專利技術,那些技術握在張峰手中。而 Caribou 公司和 Intellia 公司并沒能募集到像它們的競爭對手那么多的資金——至少明面上沒有。

但是一直以來,Caribou 公司都和其他的公司不同。它是這些新興公司中唯一一家沒有集中精力研發人類疾病治療方法的公司。相反,它開始提升基因編輯技術的質量,創造工具讓這一技術更加可靠,在整個行業、而非僅僅是醫藥領域發揮更大的作用。或許正是因為這點,公司一開始就比較難有資金流入。“很顯然,投資集團對于工具并沒有什么興趣,而且要是我們確實找到了什么,這些人就會想要在勝利果實上分得一大塊作為回報,”杜德娜說道。因此從一開始,她就不愿意接受風險資本。

dCaribou 公司 CEO 蕾切爾·哈維茨

2011 年 Caribou 公司成立之時,杜德娜和哈維茨都沒有任何創立公司的經驗,因此她們當時的野心比較小。她們聯系了 QB3 公司,那是伯克利一家生物技術創業服務公司。QB3 當時剛剛成立了一個叫做“Startup in a Box(盒子里的新興公司)”的新項目,幫助大學教授和其他第一次創業的人,教他們如何應對寫商業計劃、股份分配、注冊股份有限公司等挑戰。

Caribou 公司是第一批參加“Startup in a Box”項目的公司。QB3 公司給了杜德娜和哈維茨商業計劃方面的建議,支付了她們注冊公司所需的費用,還把商學院、法學院的學生配給這兩位科學家,讓這些學生為他們提供免費的建議。“這非常、非常有用,尤其是當你什么都不知道的時候,”杜德娜說道。哈維茨的未婚夫想出了 Caribou 這個名字——這是由 cas9 和 ribo(就是 RNA 中的 ribo)這兩個詞混合而來的。“在 QB3 公司的幫助下,我們寫了一份簡短的文書,描述了我們所想象的東西,接著我們跳上地鐵,跑去注冊成立了公司,”杜德娜回憶道。

杜德娜把她實驗室知識產權的獨家授權給了 Caribou 公司。“這是一個重要的時刻,因為它給了公司大量的信譽,”她說道。沒有大量的現金作為公眾認同的標志,獨家授權也可以產生同樣的效果。

她和風險投資者保持一定的距離還有一個原因。風險投資公司常常會根據他們自己的喜好撤換公司沒有經驗的領導人。“我真的不希望蕾切爾離開 CEO 這個職位,”杜德娜補充道,“而更加傳統的風險投資公司確實有這樣的傾向。生物科技界存在的一個問題就是缺乏女性領導者,而我希望能通過這種方式帶來一些改變。”為了解決資金缺乏的問題,杜德娜把哈維茨當成博士后學生雇傭了她。他們一起租借了校園里杜德娜所在的那棟樓的底樓。哈維茨在那里開始獨自工作,試圖確定 Caribou 日后的發展方向。她們從家人和朋友兩方面獲得了少量的投資和捐款,共計 15 萬美元。

開創公司的過程很慢,而這恰恰符合哈維茨的想法。“要想從零開始最終成為英雄,如果你背后有風投支持,還有 5 萬平方英尺的辦公場所,你就沒有機會進行試驗了,”哈維茨說道。2012 年那個夏天,杜德娜和她的合作者發表了一篇論文,引發了基因編輯熱潮。哈維茨立刻開始進一步對這些發現進行研究。“cas9 真的火起來的時候,我們已經做好了充分的準備,”她說道。

第二年春天,Caribou 公司在它從 QB3 公司租借的一處地方開設了自己的實驗室(那兒以前是 Twinkies 面包房),并且開始雇傭人手。她們和有特殊研究需求的公司合作,下定決心要像特警部隊一樣工作。2014 年 1 月,她們首先和醫藥業巨頭諾華公司(Novartis)建立了這樣的合作關系。“我們所要做的就是保持精確嚴格和穩健。坦白說,那沒什么可讓人特別興奮的事,”哈維茨解釋道,“這不是一個要攻讀博士學位的研究生要做的事,但是這確實是商業化所必需的。”

那項枯燥乏味的工作對于實現建立在 cas9 基礎上的基因編輯方面的承諾至關重要。早先大多數圍繞 cas9 的爭議都在質疑它恢復人體健康的能力。然而,包括杜邦先鋒公司在內的大公司都在試著修改大豆、小麥等農作物的基因組,想要提高它們的疾病抵抗能力,讓農作物種植更有效率。其他企業實驗室則在研究如何使用 cas9 來生產綠色化學制品或者新的生物燃料。科學家可能還可以通過這一技術培育出不傳播瘧疾的蚊子。而愛迪塔斯制藥公司旗下的一位科學家喬治·丘奇(George Church)甚至還去瞎擺弄大象的基因組,想要把它們的 DNA 變成長矛猛犸象的 DNA——這一技術可能會讓某些已經滅絕的巨獸重返世界。“我們正在談論一項少見的、能夠吸引各個商業領域關注的技術。你可以看到生物技術、制藥、農業和食物(這些領域都參與了進來),”Caribou 公司科學顧問魯道夫·巴郎格說道,“真的很少有技術能在不同的商業領域同時引起廣泛的關注。”

Caribou 公司這支有 22 名成員的團隊想要找到一個方法,打入所有這些領域。4月,公司終于宣布獲得了第一筆 1100 萬美元的資金。這也有力建立起了一個覆蓋面更廣的專利組合,以防萬一美國專利商標局否決杜德娜的申請。“我們給自己的定位和現在其他的 CRISPR 公司不同,”哈維茨說道,“我們的成立就像一個平臺技術一樣,我們知道我們可以跨越許多不同的市場,比如應用在農業和工業方面。”

待Intellia 治療公司 CEO 內森·伯明翰(Nessan Bermingham)

Caribou 公司勢頭正勁時,一支名叫阿特拉斯風投(Atlas Ventures)的基金的合伙人內森·伯明翰(Nessan Bermingham)稱,他正和艾曼紐·卡彭特創立 CRISPR 治療公司,公司總部設在瑞士。卡彭特也參與寫作了 2012 年杜德娜那篇引發基因編輯熱潮的論文。“在閱讀了 2012 年那篇論文后,它讓我覺得‘這真的非常有趣,這是個很令人驚奇的發現’,”伯明翰回憶道。但是他并未透露 CRISPR 治療公司的發展方向。他認為有必要在波士頓利用當地成群的科學界及商界精英深入廣博的生物技術領域。“我得出了結論,我們要從一個能夠成功的角度來做這件事,我們需要白手起家在馬薩諸塞州坎布里奇建立創建一家公司,推出一支在深入探索藥物領域方面相當專業的團隊。”

他開始與 Caribou 公司聯絡。Caribou 公司的領導人也受到了解決遺傳缺陷的吸引。2014 年底,他們投資 1500 萬美元合作創立了Intellia治療公司。“在 Caribou,我們可以創建最好的團隊推動平臺發展,而 Intellia 則能夠挖掘劍橋大學的人才,”哈維茨說道。

4 月,Intellia 公司成立五個月后,伯明翰聯系了杜德娜,想邀請她以公司創立人的身份加入。杜德娜猶豫了,她在答應之前,對這家新興公司的前景進行了調查。“我認為,Intellia 公司創建了最好的團隊,”她說道,“這真的是一支很棒的團隊,成員都一心朝著同一個方向努力,而這一領域有些公司則做不到這點。”(這是暗指其他CRISPR 公司處于一片混亂之中。)在談到另一個重要問題之前,她解釋說,公眾可以看到的數據并不包括公司 1 月和諾華公司的交易所涉及到的一筆錢,這筆錢的數量不能透露,但“非常可觀”。

伯明翰說,Intellia 公司一開始會找出提取病人細胞、修改并重新植入病人體內的方法(這樣一來,影響血細胞的疾病就成了首要目標)。然而要想研制出成功的治療方法,最少似乎也還要十年的時間。因此,人們大可以質疑這些姐妹公司和他們的創立者是在孤注一擲。這兩家公司跨越不同的領域、以不同的時間尺度運轉,可以在賭發現轟動世界的治療方法的可能性的同時,利用今天不斷涌現而出的機遇。

但首先橫亙在眼前的還是知識產權問題。和哈維茨一樣,伯明翰甩開了這層擔憂。“我們到底是想把錢花在知識產權和訴訟上,還是把錢花在為患者開發產品上?對我來說,這是一個根本性的問題。而我認為答案應該是后者。”

生物技術領域的觀察者們發現,這些公司所面臨的專利權含糊不清的問題并不罕見。人類基因組計劃中發現的 RNA 干擾技術的知識產權引起了一些小規模的沖突爭議,最終實驗室之間簽訂了授權協議,共享成果,這才解決了問題。“我希望他們能夠內部解決這些爭議,很可能他們會簽訂一些交叉授權許可協議,”紐約法學院(New York Law School)一名專門研究專利權的教授雅各布·謝蔻(Jacob Sherkow)說道,“這和過去生物技術領域有重大突破時發生的事情很像。”

伊納爾·拉茲維是 Select 生物科學公司的分析人員,對于現狀,他有著更加長遠的看法。他審慎考慮了這些新興公司的成功幾率。“第一波治療公司通常都會失敗。他們都會失敗。他們付出昂貴的代價所學到的那些深刻的教訓將會為第二、第三代人提供養分,”他說道。

無論基因編輯領域有什么樣的經驗法則,可能都需要好多年后才能得到驗證。或許Caribou 這家唯一沒有集中精力研究人類疾病治療方法的公司會是一個例外。或許Intellia 公司能夠交上好運,發現一種安全有效的治療方法治愈某種致命的疾病。但是專利權模糊的問題拖的得越久,社會獲得懸在面前的非凡成就所需要的時間也就越久。我們必須爭分奪秒。


翻譯 ?is譯社 錢功毅

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